维莫非尼单药治疗虽疗效显著，但多数患者在一至两年内会产生获得性耐药。2025至2026年间，多项重磅研究从多个维度揭示了黑色素瘤对维莫非尼的耐药机制，并提出了联合治疗新策略。

在耐药机制方面，洛克菲勒大学曹俊越/周伟/许子涵团队在《Nature》发表研究，通过高通量单细胞多组学平台PerturbFate，系统解码了黑色素瘤对维莫非尼产生耐药性的复杂机制，鉴定出耐药细胞共享状态及关键转录因子，包括FOSL1、KLF5、RREB1和SMAD3。

此外，南方医科大学团队在《Cell Death Discovery》杂志上发表研究，发现LINC01198是目前唯一在急性和稳定耐药细胞中均上调的长链非编码RNA，通过激活Hippo信号通路驱动耐药形成;另一篇发表于《Biochemical Journal》的研究则揭示转录因子FOXA1通过调控磷脂酶D2(PLD2)介导DNA损伤保护，促进了耐药的形成。

在联合治疗方案上，维罗非尼联合MEK抑制剂曲美替尼可使中位PFS从5.8个月延长至9.4个月;维罗非尼联合考比替尼(cobimetinib)联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗的三联方案，在初治患者中ORR达83%，39.3%的患者维持缓解超过29.9个月。基础研究层面，研究人员还发现靶向PLD2抑制剂(CAY10584)或PLD1/PLD2双抑制剂(FIPI)与维罗非尼联用可产生协同抗增殖效应