尽管特泊替尼在METex14跳跃突变NSCLC中展现出了卓越的初始疗效，但与其他TKI类似，耐药的发生几乎是不可避免的临床现实。深入理解耐药机制，并积极探索克服策略，是进一步提升特泊替尼长期治疗获益的核心命题。

目前已知，特泊替尼的耐药机制可大致分为两类。一是靶内耐药(on-target resistance) ：MET激酶结构域发生二次突变(如D1228和Y1230位点突变)，干扰了特泊替尼与ATP结合口袋的结合，从而降低药物敏感性。此外，MET V1155M突变也被报道为特泊替尼诱导的获得性耐药突变之一。二是旁路耐药(off-target resistance) ：肿瘤细胞通过激活其他信号通路(如KRAS扩增/突变、EGFR扩增、BRAF突变等)绕过MET通路的抑制。旁路耐药机制涉及的通路复杂多样，给临床管理带来了更大的不确定性。针对靶内耐药，II型MET TKI(与I型特泊替尼的结合方式不同)理论上可能克服D1228和Y1230等位点的突变耐药。目前该领域仍处于临床前和早期探索阶段，但代表了未来克服MET TKI耐药的重要方向。

2026年初，多项研究为特泊替尼的临床应用提供了更丰富的循证证据。一项来自印度的真实世界研究报道了印度患者中特泊替尼治疗METex14跳跃突变NSCLC的真实世界结局，进一步验证了其在真实临床环境中的有效性。同时，REAL-MET研究的亚组分析显示，特泊替尼在肺腺癌亚型METex14跳跃突变患者中的ORR和DCR优于非腺癌亚型(包括鳞状细胞癌、肉瘤样癌等)，提示不同组织学亚型可能对治疗反应存在差异，为个体化治疗决策提供了参考。

展望未来，特泊替尼的临床应用方向将聚焦于以下几个维度：一是在耐药发生后，通过二次活检(组织活检或液体活检)明确耐药机制，指导后续治疗策略的个体化选择;二是开发联合治疗方案以延缓耐药的发生(如与抗血管生成药物或免疫检查点抑制剂的联合);三是探索II型MET TKI在克服特泊替尼靶内耐药中的潜力。随着对耐药机制的深入理解和新一代药物的研发推进，特泊替尼及其联合策略将在MET变异NSCLC的精准治疗中扮演越来越重要的角色。