尽管乐伐替尼为多种晚期肿瘤患者带来显著获益，但获得性耐药仍是临床面临的挑战。2025年最新发表在《癌症研究》上的分子机制研究揭示：乐伐替尼治疗过程中，肿瘤细胞可通过适应性上调成纤维细胞生长因子(FGF)旁路信号通路，尤其是FGF19-FGFR4轴，绕过被抑制的VEGFR通路，从而产生耐药。这一发现为逆转耐药提供了全新干预靶点。

研究团队利用患者来源的异种移植模型(PDX)证实，联合使用乐伐替尼与选择性FGFR4抑制剂(如Fisogatinib)，可使耐药肿瘤的抑制率从不足20%重新提升至85%以上。同时，循环肿瘤DNA(ctDNA)动态监测技术可提前4-6周检测到FGFR4基因拷贝数增加这一耐药预警信号，为临床实施“适应性治疗策略”赢得时间。

目前，一项针对乐伐替尼耐药后联合FGFR抑制剂的Ib/II期篮子试验已启动患者招募，覆盖肝癌、胆管癌及子宫内膜癌等实体瘤。

专家建议，对于使用乐伐替尼超过6个月出现影像学进展且功能状态良好的患者，可考虑再次活检或液体活检评估耐药分子特征。除了联合靶向策略，与化疗或新型抗体药物偶联物(ADC)的序贯方案也展现出初步活性。这些成果标志着乐伐替尼耐药管理正从经验性换药走向精准分子干预时代。