阿昔替尼作为一种口服第二代多靶点酪氨酸激酶抑制剂，是转移性肾细胞癌二线治疗的重要选择。然而，患者在接受治疗后往往出现继发性耐药，导致疗效下降，因此阐明耐药机制成为当前研究的热点方向。

一项发表于2025年的基础研究采用Caki-2人乳头状肾细胞癌模型细胞，系统评估了阿昔替尼长期暴露后的分子变化。研究发现，在阿昔替尼耐受细胞中，药物半数抑制浓度(IC50)显著升高，分别产生2.83倍的阿昔替尼耐药性和1.2倍的舒尼替尼交叉耐药性。

分子机制探索显示，ATP结合盒转运蛋白B亚家族成员1、血管内皮生长因子D和鞘氨醇激酶1的mRNA水平上调，而Rac家族小GTPase 2的mRNA水平下调，这些变化可能共同参与了获得性耐药的形成。

2025年发布的KEYNOTE-426试验5年随访分析则从临床层面提供了重要补充。帕博利珠单抗联合阿昔替尼组与舒尼替尼单药组相比，总生存期HR为0.84，PFS HR为0.69，ORR分别为60.6%和39.6%。该研究还发现T细胞炎症基因表达谱和肿瘤血管生成特征与患者生存获益存在显著相关性，T细胞炎症基因表达谱高表达的患者在联合治疗组中具有更优的OS和PFS。这些发现揭示了免疫联合靶向治疗的潜在生物标志物，为实现肾癌的精准治疗和克服耐药提供了科学基础，为开发更有效的临床策略开辟了新方向。