尽管帕博西尼联合内分泌治疗为HR+/HER2-乳腺癌患者带来了显著的生存获益，但获得性耐药与原发性耐药依然不容小觑。

2025年以来的多项重磅综述系统性阐释了其耐药的核心谜题。研究表明，抑癌基因RB1的双等位基因失活(即“双打击”突变)是导致对帕博西尼获得性耐药的最关键分子机制之一。

一旦RB1功能完全丧失，肿瘤便会绕过CDK4/6通道，通过激活下游的CDK2或PI3K/AKT/mTOR信号通路继续增殖。研究显示，携带RB1失活突变的患者从新型CDK4/6i治疗中获益显著更低，中位PFS仅约3.8个月。

此外，基因组不稳定性的加剧及CCNE1的扩增亦是逃逸药物作用的重要方式。基于此，2025年FDA已批准伊那利塞联合帕博西尼和氟维司群用于PIK3CA突变患者的一线治疗(基于INAVO120试验)，验证了靶向PAM通路逆转耐药的有效性。面对复杂的耐药压力，基于生物标志物(如ctDNA检测RB1/PIK3CA动态)的分层联合治疗策略，正在成为未来精准医疗的核心方向。