靶向药物耐药是制约瑞戈非尼临床疗效的核心瓶颈。随着多组学技术的发展和机制解析的深入，学界在瑞戈非尼耐药的分子基础及逆转策略方面取得了关键进展，为后续精准治疗开辟了新路径。

在HCC领域中，西安交通大学医学部的研究团队通过CRISPR/Cas9全基因组筛选，首次鉴定出锌指蛋白ZNF207是驱动瑞戈非尼耐药的关键因子。机制层面，ZNF207通过促进过氧化氧还蛋白PRDX1的乳酸化修饰，激活NRF2介导的抗氧化应答，抑制铁死亡，从而帮助肿瘤细胞在瑞戈非尼治疗压力下存活。靶向ZNF207/PRDX1lac/NRF2信号轴有望成为逆转HCC瑞戈非尼耐药的有效干预策略。另一项研究则揭示，EGFR旁路激活同样参与介导HCC获得性耐药，联合应用EGFR-TKI吉非替尼可显著恢复耐药细胞对瑞戈非尼的敏感性。

在结直肠癌领域，有研究成功建立了瑞戈非尼耐药细胞系(HT29-R和WiDr-R)，其耐药细胞系IC50值较亲本细胞升高约12倍。研究发现整合素受体抑制剂Cilengitide联合瑞戈非尼在耐药细胞中呈现协同抑制效果，提示整合素信号通路的靶向干预有望成为克服耐药的新策略。在骨肉瘤中，磷酸酶CTDSPL2被发现既可促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，又与瑞戈非尼耐药密切相关。

这些机制研究不仅深化了对药物耐药本质的理解，也为下一代治疗策略的研发指明了清晰方向。