【通用名称】奥格西韦奥(Nirogacestat)

【英文商品名】OGSIVEO

【中文商品名】尼伽司他

【剂型规格】薄膜衣片，规格包括50mg*90片装

【生产厂家】卢修斯制药(老挝)有限公司

【美国首次批准时间】2023年11月27日

【欧盟批准时间】2025年8月

【适应症状】

本品适用于需要系统性治疗的、进展性硬纤维瘤成人患者。硬纤维瘤是一种罕见的、起源于结缔组织的局部侵袭性肿瘤，虽不发生远处转移，但术后复发率高达77%，常导致疼痛、功能障碍及生活质量严重下降。

重要提示：目前尼罗吉司他尚未获批用于儿童患者，儿科研究正在进行中(NCT04195393)。

【作用机制】

尼罗吉司他是一种口服、强效、选择性γ-分泌酶抑制剂。γ-分泌酶是Notch受体蛋白水解激活的关键酶。当Notch信号通路发生失调时，会驱动肿瘤生长和存活。尼罗吉司他通过抑制γ-分泌酶，阻断Notch受体的蛋白水解激活，从而抑制肿瘤细胞增殖。

【剂型规格与用法用量】

4.1 推荐剂量

150 mg 口服，每日两次，可与食物同服或空腹服用

持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性

150 mg剂量可由三片50 mg片剂或一片150 mg片剂组成

4.2 服用方法

整片吞服，不得压碎、咀嚼或掰开

如漏服或服药后呕吐，无需补服，按原计划服用下一次常规剂量即可

4.3 不良反应相关剂量调整

出现以下情况需暂停给药，待恢复至≤1级或基线水平后，以100 mg每日两次减量重启：

3/4级腹泻：对最大医疗干预持续≥3天无缓解

2级肝酶升高(AST/ALT 3~5倍正常上限)

3/4级低磷血症：对最大补充治疗持续≥3天无缓解

3/4级低钾血症：对最大补充治疗无效

3级皮肤不良反应

永久停药指征：

4级肝酶升高(AST/ALT >5倍正常上限)

减量后仍出现严重/危及生命的不良反应复发

【不良反应】

5.1 临床研究中发生率(DeFi试验，n=69)

腹泻：84%(其中16%为3级)，中位首次发生时间9天

卵巢毒性：75%(育龄期女性)，主要表现为促性腺激素水平异常、围绝经期症状;79%可在治疗期间恢复，停药后可逆

皮疹、恶心、疲劳、口腔炎、头痛、腹痛、咳嗽、脱发、上呼吸道感染、呼吸困难(发生率均>15%)

5.2 实验室异常(≥15%)

血磷降低(65%)

尿糖升高

尿蛋白升高

AST升高(30%)

ALT升高(33%)

血钾降低(22%)

5.3 严重不良反应

20%患者发生严重不良事件，卵巢毒性发生率4%

非黑色素瘤皮肤癌：皮肤鳞状细胞癌(2.9%)、基底细胞癌(1.4%)

【注意事项】

6.1 禁忌症(美/欧差异)

美国FDA说明书：无禁忌症

欧盟EMA说明书：

对活性成分或任何辅料过敏

妊娠

未使用高效避孕措施的育龄期女性

哺乳期

6.2 特殊警告

卵巢毒性：治疗前须告知育龄期女性患者相关风险;监测月经周期变化、雌激素缺乏症状(潮热、盗汗、阴道干涩)

肝毒性：定期监测肝功能，ALT/AST >5倍正常上限须永久停药

电解质异常：定期监测血磷、血钾并积极补充

非黑色素瘤皮肤癌：治疗前及治疗期间需常规进行皮肤科检查

胚胎-胎儿毒性：动物研究显示具有生殖毒性;育龄期女性及男性伴侣须在治疗期间及末次给药后1周内使用高效避孕措施

辅料信息：本品含乳糖及日落黄FCF(E110)，乳糖不耐受及过敏体质者需注意

【药物相互作用】

7.1 可使尼罗吉司他浓度升高的药物

强/中度CYP3A4抑制剂(如伊曲康唑、克拉霉素、红霉素、氟康唑)：应避免联用;若无法替代，应暂停使用尼罗吉司他直至抑制剂停用

葡萄柚、塞维利亚橙、杨桃：避免食用

7.2 可使尼罗吉司他浓度降低的药物

强/中度CYP3A4诱导剂(如卡马西平、苯妥英、利福平、圣约翰草)：应避免联用

胃酸抑制剂(质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂)：不推荐联用;若必须联用抗酸剂，应间隔2小时服用

7.3 尼罗吉司他对其他药物的影响

CYP3A4底物(窄治疗指数)：如环孢素、他克莫司、华法林、卡马西平——不推荐联用

CYP2C8/2C9/2C19/2B6底物：可能导致暴露量下降，需监测疗效并考虑调整剂量

【临床疗效数据】

8.1 DeFi III期试验关键结果(NCT03785964)

无进展生存期(PFS)：与安慰剂相比，疾病进展风险降低71%(HR=0.29)

客观缓解率(ORR)：

主要分析：41%(尼罗吉司他)vs 8%(安慰剂)

4年长期随访(截至2025年)：ORR从1年时的34.3%稳步提升至45.7%，其中完全缓解率11.4%、部分缓解率34.3%

肿瘤缩小幅度：治疗1年靶病灶中位缩小32.3%，治疗4年中位缩小75.8%

患者报告结局(PROs)：疼痛、躯体功能、角色功能、总体生活质量自第2个治疗周期即显著改善，并持续维持至45个月

8.2 法国真实世界研究(DeNi研究)

52%患者达到部分缓解，39%疾病稳定

73%患者报告疼痛减轻

卵巢功能障碍发生率：24%(9/37)

【患者用药指南】

严格遵医嘱服药：每日两次，间隔约12小时;整片吞服，勿压碎或咀嚼。

腹泻管理：首次服药后9天(中位) 即可能出现腹泻。应提前备好止泻药，及时补水，3级以上腹泻持续≥3天须立即联系医生。

避孕要求：无论男女，治疗期间及末次给药后至少1周须使用高效避孕措施。

定期监测：

肝功能：每月至少1次

肾功能、电解质：每1~3个月1次

皮肤检查：每6~12个月1次

育龄期女性：监测月经周期及雌激素缺乏症状

避免食物/药物：

葡萄柚、塞维利亚橙、杨桃

未经医生许可，勿联用任何CYP3A4相关药物

及时就医警示：黄疸、尿色深、右上腹痛(肝毒性);持续性非愈合性皮损(皮肤癌);肌肉痉挛、心悸、手足麻木(低钾/低磷)。

【储存条件】

室温(20°C~25°C)密闭保存，允许短程运输温度15°C~30°C

防潮、避光、置于原包装内

置于儿童无法触及处