维罗非尼虽然初始疗效显著，但耐药问题在临床中较为常见，是影响长期治疗效果的主要挑战。

耐药机制方面，研究表明BRAF V600突变结直肠癌单药治疗无效的原因在于受体酪氨酸激酶反馈性再活化。在黑色素瘤中，肿瘤细胞可通过多种途径逃避维罗非尼的抑制，包括MAPK通路再激活、旁路信号通路激活等。

克服耐药的策略正在积极探索中。研究显示，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的方案可有效延缓耐药发生。此外，USP14选择性抑制剂b-AP15与维罗非尼联用可逆转黑色素瘤耐药。新一代广谱RAF抑制剂LY3009120或维罗非尼联合抗凋亡蛋白拮抗剂obatoclax也被证明可有效克服耐药。BRAF抑制剂与BMX抑制剂联合使用同样展现出优于单药的抑制效果。

联合治疗的新方向还包括维罗非尼与免疫治疗、化疗等其他疗法的组合探索。口服BRD4蛋白水解靶向嵌合体与维罗非尼的联合应用在耐药恶性黑色素瘤治疗中显示出潜力。

对于已出现耐药的患者，建议及时进行肿瘤基因检测，明确耐药机制，在医生指导下调整治疗方案。维罗非尼的耐药研究仍在持续推进，未来将有更多联合治疗方案为患者带来希望。