他泽司他(Tazemetostat)目前已被美国FDA批准用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤(FL)。关键的SYMPHONY-1研究评估了他泽司他与来那度胺、利妥昔单抗联合方案(R2方案)在复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者中的疗效。

研究结果显示，他泽司他总体缓解率(ORR)高达90.9%，且在EZH2野生型患者中ORR达到88.9%，在难以治疗的POD24滤泡性淋巴瘤患者中ORR也达到92%。中位随访22.5个月时，中位无进展生存期和缓解持续时间均尚未达到，表明疗效持久。

联合治疗拓展应用范围

目前，多项研究正在探索他泽司他与其他药物联合使用的效果：

与免疫检查点抑制剂联合：在复发/转移性头颈部鳞状细胞癌(RM-HNSCC)中，他泽司他与帕博利珠单抗(pembrolizumab)联合使用的I期试验确定800mg每日两次为推荐II期剂量，最常见不良事件为贫血和疲劳。

与BTK抑制剂联合：在复发/难治性惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤中，研究正在探索他泽司他与泽布替尼和抗CD20单抗的联合方案。

与化疗联合：针对未经治疗的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，II期研究探索他泽司他与CHOP方案(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)联合的疗效和安全性。

与双特异性抗体联合：在复发/难治性滤泡性淋巴瘤中，研究评估他泽司他与epcoritamab(一种双特异性抗体)的联合治疗方案。

作用机制与药代动力学特性

他泽司他作为选择性EZH2抑制剂，通过抑制组蛋白H3上第27位赖氨酸的三甲基化(H3K27me3)发挥抗肿瘤作用。一项药代动力学研究显示，他泽司他的绝对生物利用度约为31.8%，主要代谢产物为EPZ-6930、原形药物、EPZ006931和EPZ034163。粪便消除是其主要排泄途径，平均占给药剂量的78.9%，而肾脏排泄仅占15.4%。

安全性与耐受性

在大多数临床试验中，他泽司他表现出可接受的安全性和耐受性。常见的不良事件包括贫血、疲劳、低钠血症等，大多是轻度至中度。在联合治疗方案中，未出现意外的毒性反应，表明他泽司他与多种抗癌药物具有较好的相容性。