吉列替尼(Gilteritinib)，也称为吉瑞替尼或富马酸吉瑞替尼，是一种口服的、高度特异性的第二代FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂，用于治疗采用经充分验证的检测方法检测到携带FLT3突变的复发性或难治性急性髓系白血病(AML)成人患者。

基于III期ADMIRAL试验的结果，吉列替尼与挽救性化疗相比，显著延长了患者总生存期、提高了一年生存率，并伴有完全或部分血液学恢复的完全缓解率提高一倍。

适应症与作用机制：

吉列替尼适用于治疗经FDA批准的测试检测到FLT3突变的复发性或难治性急性髓系白血病(AML)成人患者。

在使用吉列替尼之前，患者必须通过充分验证的检测方法确认外周血或骨髓中存在FLT3突变(内部串联重复[ITD]或酪氨酸激酶域[TKD])。

从作用机制来看，吉列替尼是一种激酶抑制剂，可以抑制多种受体酪氨酸激酶，包括FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)。

它能够抑制外源表达FLT3的细胞(包括FLT3-ITD，酪氨酸激酶结构域突变FLT3-D835Y和FLT3-ITD-D835Y)的FLT3受体信号传导和增殖能力，诱导表达FLT3-ITD的白血病细胞凋亡。

用法与用量：

剂型与规格：吉列替尼为片剂，每片含量40mg。

推荐剂量：富马酸吉瑞替尼片的推荐起始剂量为120mg(3×40mg片剂)，每日一次，每28天为一个治疗周期。

服用方法：口服给药，整片用水送服，不得掰开或碾碎。每天大约同一时间服用，伴餐或不伴餐均可。如漏服或未在原计划时间服药，可以在当日内尽快服用，但应在下一次按计划服药的12小时前补服。

如果在服药后发生呕吐，患者不应重复用药，但应在次日继续在原计划时间服药。

治疗持续时间：吉列替尼治疗应持续进行，直至患者不再有临床获益或出现不可耐受的毒性。由于临床缓解可能会延迟，因此应考虑以处方剂量持续治疗长达6个治疗周期，确保有充分时间达到临床缓解。

剂量调整：如果治疗4周后未实现完全缓解(CR)、CRp(除血小板恢复不完全外其他标准达到完全缓解)或CRi(除仍有中性粒细胞减少症伴或不伴血小板完全恢复其他标准达到完全缓解)，则应在患者耐受或临床有保证的情况下，将剂量增至200mg(5×40mg片剂)每日一次。

不良反应与处理方法：

吉列替尼最常见的不良反应(≥20%)包括：

肌肉骨骼异常：肌痛/关节痛(42%)

实验室检查异常：转氨酶升高(41%)

全身症状：疲劳/不适(40%)、发热(35%)、水肿(34%)

胃肠道反应：非感染性腹泻(34%)、恶心(27%)、口腔炎(26%)、呕吐(20%)

呼吸系统反应：呼吸困难(34%)、肺炎(30%)、咳嗽(25%)

其他：皮疹(30%)、头痛(21%)、低血压(21%)、头晕(20%)

安全性方面，吉列替尼治疗组最常见的≥3级不良事件为发热性中性粒细胞减少、贫血、血小板减少。

注意事项与警告：

分化综合征：吉列替尼治疗可能导致分化综合征，症状包括发热、呼吸困难、胸腔积液、心包积液、肺水肿、低血压、体重迅速增加等。

如果怀疑出现分化综合征，应给予地塞米松治疗并监测血流动力学，直至症状缓解。

后部可逆性脑病综合征(PRES)：这是一种罕见的可逆神经系统疾病，表现为惊厥发作和精神状态改变。如果怀疑出现PRES，应通过脑部成像检查确诊，发生PRES的患者应停用吉列替尼。

QT间期延长：吉列替尼治疗与心室复极化(QT间期)延长相关。

应在治疗开始前、第1周期的第8天和第15天以及后续2个周期治疗开始前进行心电图检查。QTcF>500msec的患者应暂停治疗。

胰腺炎：有胰腺炎的报告，应对出现提示胰腺炎体征和症状的患者进行评价和监测。如出现胰腺炎症状，应中断吉列替尼给药，并在症状消失后以降低后的剂量重新开始给药。

胚胎-胎儿毒性：吉列替尼对孕妇给药时会造成胎儿伤害。建议有生育能力的女性在本品治疗期间以及停止治疗后至少6个月内采取有效避孕措施。

药物相互作用：

避免与强效CYP3A4/P-gp诱导剂合用

与强效CYP3A和/或P-gp强抑制剂合用时需谨慎

可能降低靶向5HT2B受体或σ非特异性受体药物的效应

特殊人群用药：

肝功能损害患者：轻度或中度肝功能损害患者无需调整剂量。不建议在重度肝功能损害患者中使用吉列替尼。

肾功能损害患者：轻中度肾功能损伤患者无需调整剂量。尚无重度肾功能损伤患者的临床经验。

老年患者：≥65岁的患者无需调整剂量。

儿童患者：尚无数据支持吉列替尼在儿童患者中使用的安全性和有效性，不建议在儿童患者中使用。

吉列替尼作为全球首个获批用于复发性或难治性AML患者群体的FLT3靶向制剂，代表了急性髓系白血病治疗的重要进展。

通过正确使用和密切监测，这一靶向药物为FLT3突变阳性急性髓系白血病患者提供了新的希望。