【通用名称】米哚妥林、Midostaurin、Tauritmo

【商品名称】Rydapt、雷德帕斯

【生产药企】印度普拉卡什(BDR)生物制药

【剂型规格】胶囊：25mg*28粒/盒

【简介】

米哚妥林(商品名 Rydapt，雷德帕斯)是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已获批准用于治疗特定的血液系统恶性肿瘤。它通过抑制包括FLT3、KIT、PDGFR等多个靶点来发挥抗肿瘤作用。

【作用机制】

米哚妥林(Midostaurin)是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，化学名称为4′-N-benzoylstaurosporine，CAS号为120685-11-2。其分子式为C₃₅H₃₀N₄O₄，属于蛋白激酶C(PKC)家族抑制剂。该药物主要通过抑制FLT3受体信号传导和细胞增殖发挥作用，并能诱导表达ITD和TKD突变FLT3受体的白血病细胞凋亡。此外，它也能抑制KIT信号传导、细胞增殖和组胺释放，并诱导肥大细胞凋亡。

【适应靶点】

米哚妥林及其主要人体活性代谢产物(CGP62221、CGP52421)可抑制多种靶点激酶活性，具体包括：

FLT3：野生型FLT3、FLT3突变型激酶(含内部串联重复突变ITD、酪氨酸激酶结构域突变TKD);

KIT：野生型KIT、KITD816V突变型;

PDGFR家族：血小板衍生生长因子受体α/β(PDGFRα/β);

PKC家族：蛋白激酶C(serine/threonine kinasePKC)家族成员。

【适应症】

FLT3突变阳性急性髓性白血病(AML)：用于新确诊的FLT3突变阳性AML成人患者，与标准柔红霉素和阿糖胞苷诱导化疗及高剂量阿糖胞苷巩固化疗联合使用。

系统性肥大细胞增多症：包括侵袭性系统性肥大细胞增多症(ASM)、伴有相关血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症(SM-AHN)以及肥大细胞白血病(MCL)的成人患者。

【用法用量】

急性髓性白血病(AML)：推荐剂量为50mg口服，每日两次(两次间隔约12小时)，随餐服用，在阿糖胞苷和柔红霉素诱导化疗的每个周期第8至21天以及大剂量阿糖胞苷巩固化疗的每个周期第8至21天给药。米哚妥林不适用于AML单药诱导治疗。

ASM、SM-AHN和MCL：推荐剂量为100mg口服，每日两次(两次间隔约12小时)，随餐服用。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。治疗期间，前4周至少每周监测一次毒性，接下来8周每两周监测一次，之后每月监测一次。

【给药方法】

治疗前给予预防性止吐药，以降低恶心和呕吐风险。米哚妥林需随餐口服，每日两次，间隔约12小时。不得打开或压碎胶囊。若漏服或呕吐，无需补服，按常规时间服用下一剂。若米哚妥林与可能延长QT间期的药物联用，需考虑通过心电图(ECG)定期评估QT间期。具体您可以阅读米哚妥林完整用法用量信息，建议在医生的指导下正确用药。

【剂量调整】

适用于系统性肥大细胞增多症患者：

中性粒细胞异常(ANC↓)：暂停用药，待恢复后以50mgBID重启，耐受良好可恢复至100mgBID;若持续>21天且怀疑药物相关，应停药。

血小板计数异常：低于标准时暂停治疗，恢复后以50mgBID重启，耐受良好可增至100mgBID;若持续>21天且疑与药物相关，应停药。

血红蛋白异常：出现严重贫血时暂停治疗，恢复后先用50mgBID，再逐渐增至100mgBID;若持续>21天且疑与药物相关，应停药。

恶心/呕吐(3-4级)：暂停3天(共6次剂量)，恢复后以50mgBID重启，耐受良好可增至100mgBID。

其他3/4级非血液学毒性：暂停至缓解≤2级，再以50mgBID重启，若耐受良好可恢复至100mgBID。

【不良反应】

1、急性髓系白血病(AML)患者不良反应：

在AML临床研究中，米哚妥林(50mg每日两次，联合化疗)组患者中位暴露时长为42天，常见不良反应及严重程度如下：

≥20%的常见不良反应：发热性中性粒细胞减少(83%)、恶心(83%)、黏膜炎(66%)、呕吐(61%)、头痛(46%)、瘀点(36%)、肌肉骨骼疼痛(33%)、鼻出血(28%)、器械相关感染(24%)、高血糖(20%)、心电图QT间期延长(20%)、上呼吸道感染(20%)。

≥10%的3/4级不良反应：发热性中性粒细胞减少(84%)、器械相关感染(16%)、黏膜炎(11%)。

2、ASM、SM-AHN和MCL患者不良反应：

在ASM、SM-AHN及MCL临床研究中，米哚妥林(100mg每日两次，单药)组患者中位暴露时长为11.4个月，34%的患者治疗时长≥24个月，常见不良反应及严重程度如下：

≥20%的常见不良反应：恶心(82%)、呕吐(68%)、腹泻(54%)、水肿(40%)、肌肉骨骼疼痛(35%)、腹痛(34%)、疲劳(34%)、上呼吸道感染(30%)、便秘(29%)、发热(27%)、头痛(26%)、呼吸困难(23%)。

3、在服用米哚妥林期间，若出现以下任一副作用，请立即咨询医生：

(1)较常见副作用：黑色柏油样大便、血尿(尿液中带血)、身体酸痛或疼痛、骨骼、关节或肌肉疼痛、胸痛或胸部发紧、咳嗽、尿量减少或排尿次数减少、头晕、耳闷(耳朵堵塞感)、发热或寒战、头痛、口渴加剧、食欲减退、声音嘶哑(失音)、下背部或侧腰疼痛、恶心、排尿疼痛或排尿困难、面色苍白、流鼻涕或鼻塞、打喷嚏、咽喉疼痛、腹痛、面部、手指或下肢肿胀、呼吸困难、口腔内出现溃疡、疮疡或白斑、异常出血或瘀伤、异常疲倦或乏力、呕吐、体重增加。

(2)发生率未知的副作用：目前尚无明确发生率数据的副作用，若出现仍需警惕并及时就医。

(3)米哚妥林的其他副作用(若以下任一副作用持续存在、令人困扰，或有相关疑问，请咨询医护人员)：

流鼻血、视力模糊、嘴唇干裂、腹泻、排便困难(便秘)、活动困难(如肢体活动受限)、吞咽困难、口干、皮肤发红、干燥、呼吸有水果味(类似酮症酸中毒的特征性气味)、头痛、饥饿感增加、出汗增多、口渴加剧、排尿次数增加、肌肉僵硬、皮肤出现红色或紫色小斑点、嘴唇、舌头或口腔内侧出现溃疡、疮疡或白斑、出汗、睡眠障碍(如失眠)、不明原因的体重下降。

以上药物副作用不能替代专业医疗建议。若在用药期间出现任何不适，务必及时联系医生或药师，切勿自行调整用药剂量或停药。医生会根据具体情况进行评估和处理。

【注意事项与禁忌】

禁忌人群包括：对米哚妥林或其任何辅料过敏者;同时使用强效CYP3A4诱导剂(如利福平、圣约翰草)的患者;孕妇;哺乳期妇女;未控制的全身性感染者;以及长QT综合征患者。

特殊人群注意事项：具有生育能力的女性应在开始治疗前7日内进行妊娠试验，并在治疗期间及治疗停止后至少4个月内采取有效避孕措施。哺乳期女性在治疗期间及治疗停止后至少4个月内应停止哺乳。

治疗监测：治疗期间应定期监测血常规、肝肾功能和电解质水平。对于有心脏风险因素的患者，建议监测心电图和左心室射血分数。

【特殊人群用药】

具有生殖潜力的男性和女性：米哚妥林可能对胎儿造成伤害，有生殖潜力的女性在治疗期间及停药后4个月应使用有效避孕措施，有生殖潜力女性伴侣的男性在治疗期间及停药后4个月也应使用有效避孕措施。

儿童使用：米哚妥林在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

老年人使用：65岁及以上患者与年轻患者在安全性或缓解率方面未观察到总体差异，但不能排除老年人更为敏感的可能性。

肾功能损害：轻度(总胆红素>1.0至1.5倍ULN或AST>ULN)或中度(总胆红素1.5至3.0倍ULN且AST为任何值)肾功能损害及肌酐清除率(CLCr)≥30mL/min的患者，米哚妥林、CGP62221或CGP52421的药代动力学无临床意义的影响。严重肾功能损害(CLCr15至29mL/min)患者的米哚妥林药代动力学未知。

肝功能损害：轻度(总胆红素>1.0至1.5倍ULN或AST>ULN)或中度(总胆红素1.5至3.0倍ULN且AST为任何值)肝功能损害患者，米哚妥林、CGP62221或CGP52421的药代动力学无临床意义的影响。

【禁忌症】

对米哚妥林或任何辅料存在过敏的患者禁用本品。过敏反应包括过敏性休克、呼吸困难、潮红、胸痛和血管性水肿(如气道或舌头肿胀，伴或不伴呼吸障碍)。

【药物相互作用】

应避免与强效CYP3A4诱导剂(如利福平、圣约翰草)合用。同时，葡萄柚汁可能影响药物代谢，也应避免。

CYP2B6底物：米哚妥林可降低敏感CYP2B6底物的全身暴露量，与米哚妥林合用时，可能需要对合用的CYP2B6底物进行剂量调整。

转运体底物：米哚妥林与乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和有机阴离子转运多肽(OATP)1B1底物合用可增加这些底物的暴露量，与米哚妥林合用时，可能需要对合用的BCRP或OATP1B1底物进行剂量调整。

【药物过量】

说明书中尚未明确。

【药代动力学】

吸收：达峰时间(Tmax)：空腹状态下，米哚妥林的Tmax为给药后1-3小时。

分布：表观分布容积(Vd)：几何均值为95.2L(变异系数31%)。米哚妥林及其活性代谢产物在体外的血浆蛋白结合率均>99.8%，其中米哚妥林主要与α1-酸性糖蛋白结合。体外研究显示，米哚妥林及其活性代谢产物主要分布于血浆中。

消除：半衰期(t1/2)：米哚妥林的几何均值终末半衰期为19小时(变异系数39%)，CGP62221为32小时(变异系数31%)，CGP52421为482小时(变异系数25%)。

代谢：米哚妥林主要经CYP3A4酶代谢。CGP62221和CGP52421是主要的人体活性代谢产物，分别占总循环放射性的28±2.7%和38±6.6%。

排泄：粪便排泄是主要排泄途径，占回收剂量的95%(其中91%为代谢产物，4%为原型药物);尿液排泄仅占回收剂量的5%。

特殊人群药代动力学：年龄(20-94岁)、性别、种族：对米哚妥林及其活性代谢产物的药代动力学无临床意义的影响。

肝肾功能损害：轻中度肝功能损害(总胆红素≤3.0×ULN)、肾功能损害(CLCr≥30mL/min)患者，药代动力学无临床意义的改变;严重肝肾功能损害患者数据未明确。

【贮存方法】

储存温度为20°C至25°C(68°F至77°F)，允许在15°C至30°C(59°F至86°F)之间波动，需存放在原容器中以防潮。